2月15日，深圳理工大學(xué)（籌）藥學(xué)院副教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員殷勤團隊開發(fā)了基于動態(tài)動力學(xué)拆分的吲哚不對稱氫化新策略，能高效構(gòu)筑結(jié)構(gòu)新穎的手性吲哚啉化合物庫。相關(guān)成果發(fā)表于化學(xué)領(lǐng)域頂級期刊Journal of the American Chemical Society。
榮念新博士和聯(lián)培碩士生周澳為本文第一作者，聯(lián)培碩士生梁明蓉和王守國研究員也為本工作做出了重要貢獻(xiàn)，殷勤教授為唯一通訊作者，深圳理工大學(xué)（籌）/中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院為通訊單位。
據(jù)統(tǒng)計，上市小分子藥物中超過2/3含有一個或多個手性中心，已發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物中含多個手性中心的分子不計其數(shù)（圖2），重要手性化合物的精準(zhǔn)合成已經(jīng)成為合成化學(xué)領(lǐng)域最具活力和挑戰(zhàn)的領(lǐng)域。
動態(tài)動力學(xué)拆分 (DKR) 是手性合成領(lǐng)域高效制備光學(xué)純多手性化合物的理想方法，可將外消旋底物的兩種對映體轉(zhuǎn)化為單一對映體產(chǎn)物，這種巧妙的策略可以克服傳統(tǒng)“動力學(xué)拆分”最大理論產(chǎn)率 50% 的限制。因此，DKR在構(gòu)建具有多個立體中心的手性分子方面展示了巨大的潛力。基于 DKR 的不對稱還原已被廣泛研究并發(fā)展為制備具有連續(xù)手性中心的醇或胺的重要手段。通過選用合適的手性催化體系，借助消旋底物一對對映異構(gòu)體與手性催化劑之間存在的“匹配-不匹配”效應(yīng)，最終誘導(dǎo)生成的產(chǎn)物具有高對映選擇性（ee）和高非對映選擇性（dr）（圖3）。然而，這種有用方法主要局限于能夠烯醇化的酮或活化亞胺，其他類型的底物則很少被探索。
因此，開發(fā)更多能適用于 DKR 策略的底物類型將顯著拓寬該策略的用途并有可能擴大已有化合物結(jié)構(gòu)多樣性，助力新藥物發(fā)現(xiàn)。
氮雜環(huán)是藥物中最常見的官能團之一，在過去十年中，氮雜環(huán)芳烴的直接不對稱氫化已成為制備手性氮雜環(huán)的一種簡單而實用的方法，在藥物合成中取得了廣泛的應(yīng)用。尤其是2/3-單取代或2,3-二取代吲哚的不對稱氫化受到了國內(nèi)外科學(xué)家們很大的關(guān)注，這主要是因為所獲得的手性吲哚啉產(chǎn)物是許多天然生物堿或生物活性分子的核心骨架。然而，與氮上帶保護(hù)基的吲哚相比，未保護(hù)吲哚的直接高對映選擇性氫化極具挑戰(zhàn)，并且只有少數(shù)例子可以很好地實現(xiàn)2,3-二取代吲哚的對映選擇性和非對映選擇性控制（周永貴、張緒穆、范青華、董秀琴、Arai等團隊有相關(guān)報道）。值得一提的是，所有報道的工作都只能獲得帶有環(huán)內(nèi)手性中心的吲哚啉。
殷勤團隊設(shè)想在吲哚的C2 位上引入含有構(gòu)型不穩(wěn)定（易消旋化）的手性取代基，通過基于DKR的不對稱還原過程，從而獲得同時帶有環(huán)內(nèi)和環(huán)外相鄰連續(xù)手性中心的吲哚啉產(chǎn)物（圖4）。據(jù)檢索，在本工作之前，外消旋 2-取代吲哚的高效不對稱還原尚未被報道，并且此種關(guān)于吲哚雜芳烴的DKR轉(zhuǎn)化新策略也未被建立和驗證。經(jīng)過大量的條件優(yōu)化，課題組成功地證明了其設(shè)想，首次實現(xiàn)了易制備的帶有α-取代基的吲哚-2-乙酸酯的直接氫化，本文提出和驗證的概念可以潛在地應(yīng)用于其他雜芳烴，從而提供快速獲得具有多個手性中心的其他類型的手性N-雜環(huán)。其他亮點還包括：
（1）該方法為快速獲得含有環(huán)內(nèi)、環(huán)外相鄰連續(xù)手性中心的全新手性吲哚啉結(jié)構(gòu)提供了高效實用的手段，產(chǎn)物具有優(yōu)異的收率、dr和ee?？梢阅褪芏喾N芳基或烷基 α-取代基（> 30 個示例，高達(dá) 99% ee & > 20:1 dr）。新型手性吲哚啉結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生可以擴大化學(xué)空間，促進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)。
（2）機理研究表明，DKR 過程依賴于外消旋底物的兩種對映體的快速相互轉(zhuǎn)化，并通過酸促進(jìn)芳香性吲哚和非芳香性環(huán)外烯胺中間體之間的異構(gòu)化來實現(xiàn)。此外，作者還建立了一個合理的涉及氫鍵的過渡態(tài)模型來解釋該反應(yīng)中獲得的優(yōu)異非對映選擇性。
（3）反應(yīng)可以實現(xiàn)克級進(jìn)行，產(chǎn)物可以很容易地轉(zhuǎn)化為非天然β-氨基酸、氨基醇或其他可在有機合成或多肽化學(xué)中應(yīng)用的衍生物。
殷勤團隊將動態(tài)動力學(xué)拆分策略創(chuàng)造性應(yīng)用于吲哚雜環(huán)的不對稱氫化，能高效構(gòu)筑結(jié)構(gòu)新穎的手性吲哚啉化合物庫，進(jìn)一步擴展了手性氮雜環(huán)化學(xué)空間，為藥物研發(fā)提供了潛在的新物質(zhì)基礎(chǔ)。該方法為研究其他芳雜環(huán)的類似轉(zhuǎn)化提供了范例。
圖1 研究內(nèi)容示意圖
圖2 含有多個連續(xù)手性中心的吲哚啉生物堿
圖3 已有策略和適用范圍
圖4 本工作設(shè)想和結(jié)果
圖5 底物范圍
原文鏈接
招聘信息：
殷勤團隊因工作需要招聘博士后2-3名，要求：研究領(lǐng)域為有機化學(xué)或藥物化學(xué)，優(yōu)先考慮在不對稱催化、金屬有機化學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域有較強的研究能力和成果者。
長期招聘聯(lián)培和實習(xí)生（不限名額），要求：化學(xué)方向在讀研究生，對有機合成、藥物化學(xué)等方向有強烈興趣，工作認(rèn)真、勤奮踏實、自律性強，愿意進(jìn)一步深造。
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