突觸群體的計算特性決定了樹突分枝的功能特異性，但突觸群體的結(jié)構(gòu)與功能高度差異化，它們?nèi)绾斡行蚍植荚跇渫环种ι希渴欠翊嬖谀撤N組織原則來決定這些突觸的空間分布和功能狀態(tài)，并且既能規(guī)范它們的穩(wěn)態(tài)分布，同時又使它們能夠適應(yīng)信息處理過程中的復(fù)雜動態(tài)變化？一直以來，這些都是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域亟待解決的難題。
4月22日，一項發(fā)表在Nature Communications雜志上的最新成果。(點擊文末“閱讀原文”閱讀論文）為這些問題提供了解決思路，并找到了一種可能的答案。
深圳理工大學(xué)（籌）生命健康學(xué)院助理教授周航研究團隊與合作者通過大量實驗研究，首次明確揭示了大腦海馬區(qū)神經(jīng)元樹突分枝上突觸群體結(jié)構(gòu)與功能的組織原則，提出了用來精確描述突觸群體沿樹突分枝的時空分布模式的新概念——“突觸構(gòu)象”，證明了突觸構(gòu)象是樹突分枝的計算功能特異性的決定因素和新型生物標志物，發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)控突觸構(gòu)象的關(guān)鍵內(nèi)源性因子及其背后的分子通路，并通過調(diào)控該通路預(yù)防了老齡化導(dǎo)致的動物學(xué)習(xí)與記憶能力衰退。
該研究對于理解學(xué)習(xí)與記憶的生物學(xué)本質(zhì)研發(fā)抵抗大腦衰老及神經(jīng)退行性疾病的新型藥物與治療方法具有重要的基礎(chǔ)科學(xué)和轉(zhuǎn)化意義。
研究團隊首先在單突觸水平上對大腦海馬區(qū)椎體神經(jīng)元樹突分枝上的突觸進行了系統(tǒng)研究，綜合運用單突觸囊泡功能成像、單突觸鈣成像、基于序列掃描電鏡的突觸三維重構(gòu)、動物行為學(xué)等方法，揭示了神經(jīng)元樹突分枝上突觸群體的組織原則，即單位面積樹突分枝上的突觸傳遞總強度在基礎(chǔ)狀態(tài)下總是相對恒定的。
在這一原則之下，突觸群體沿樹突分枝的時空分布模式呈現(xiàn)出連續(xù)變化的構(gòu)象，其中兩類典型的構(gòu)象表現(xiàn)分別為“突觸數(shù)量少、傳遞強度高”和“突觸數(shù)量多、傳遞強度低”。
具有前一類突觸構(gòu)象的樹突分枝的計算特性表現(xiàn)為突觸傳遞效率高、可塑性低、編碼容量低，從而利于信息的存儲和保持，與記憶能力密切相關(guān)；而具有后一類突觸構(gòu)象的樹突分枝則突觸傳遞效率低、可塑性高、編碼容量高，更利于信息的編碼，與學(xué)習(xí)能力密切相關(guān)。
因此，研究團隊認為，突觸構(gòu)象決定了神經(jīng)元樹突分枝的功能特異性，而不同構(gòu)象（作為一種新型生物標志物）則表征了樹突分枝不同的神經(jīng)計算與信息處理能力。
那么，樹突分枝上的突觸構(gòu)象是如何被調(diào)控的？
在機理上，研究團隊首次發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)Mg2+是決定突觸構(gòu)象的關(guān)鍵內(nèi)源性分子，并詳細闡明了其背后的分子通路。上調(diào)細胞內(nèi)Mg2+水平，能夠在樹突分枝上增加突觸數(shù)量、減小突觸傳遞強度、增加突觸可塑性和編碼容量；反之，下調(diào)Mg2+水平，則會減少突觸數(shù)量、增加突觸傳遞強度、減小突觸可塑性和編碼容量，從而實現(xiàn)單一內(nèi)源性因子對樹突分枝計算特性的調(diào)控。
值得注意的是，這種調(diào)控是動態(tài)且可逆的，其突觸構(gòu)象轉(zhuǎn)換的時間尺度在幾十分鐘到幾個小時范圍內(nèi)，與短時記憶的時間尺度相似，提示突觸構(gòu)象的動態(tài)轉(zhuǎn)換可能對短時記憶形成和消除過程中的信息更迭具有重要意義。
此外，有趣的是，低Mg2+水平對應(yīng)的突觸構(gòu)象特征與大腦衰老及神經(jīng)退行性腦疾病過程中的突觸變化特征相似（即突觸數(shù)量降低、突觸傳遞強度增加、突觸結(jié)構(gòu)大小增加），提示調(diào)控神經(jīng)元細胞內(nèi)Mg2+水平可能會有助于對抗大腦衰老及神經(jīng)退行性疾病。
事實上，研究團隊還在整體動物水平上驗證了這一發(fā)現(xiàn)，證實了通過口服一種能夠促進大腦中Mg2+水平上升的化合物（左旋蘇糖酸鎂）可以改善老年大鼠（26月齡）的學(xué)習(xí)與記憶能力，并且顯著阻止腦衰老過程中突觸總體數(shù)量變少、結(jié)構(gòu)大小增加的趨勢。
目前，上述鎂離子化合物（即左旋蘇糖酸鎂，藥物編號MMFS-01）正在美國開展FDA批準的三項2b/3期臨床試驗，評估補充大腦中的Mg2+對于阿爾茨海默病、焦慮/抑郁、成人注意力缺陷多動癥（ADHD）的治療效果。已發(fā)表的“安慰劑對照/隨機雙盲”臨床試驗表明，補充大腦中的Mg2+能夠顯著改善輕度認知障礙患者及輕中度阿爾茨海默病患者大腦認知功能退行性狀態(tài)、改善ADHD患者癥狀，臨床表現(xiàn)為綜合認知功能評分顯著提高、睡眠等大腦狀態(tài)顯著改善等。
未來，研究團隊將在該成果的理論指導(dǎo)下利用樹突分枝上突觸構(gòu)象變化作為生物學(xué)標志物篩選抗腦衰老和神經(jīng)退行性疾病的藥物開展這些新篩選藥物的臨床前動物實驗并推動臨床試驗和轉(zhuǎn)化工作。
神經(jīng)元樹突分枝與突觸分布
左，樹突分枝上兩類典型突觸構(gòu)象的動態(tài)轉(zhuǎn)換與相應(yīng)神經(jīng)計算特性的變化；右，調(diào)控突觸構(gòu)象的分子通路
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