五羥色胺離子通道5-HT3R是重要的藥物靶點(diǎn),與抑郁、癌癥病人放化療嘔吐、疼痛等疾病密切相關(guān)。
北京時(shí)間9月4日,深圳理工大學(xué)藥學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)研究中心Horst Vogel教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合德國(guó)馬克斯·普朗克研究所Mikhail Kudryashev教授團(tuán)隊(duì)、阿爾法分子科技有限責(zé)任公司(AlpahMol)袁曙光教授團(tuán)隊(duì),利用冷凍電鏡技術(shù)成功發(fā)現(xiàn)抗抑郁靶點(diǎn)5-HT3R自主裝配新機(jī)理,并以封面文章的形式發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊The EMBO Journal上。

該期The EMBO Journal封面
研究團(tuán)隊(duì)在原生態(tài)細(xì)胞膜生理環(huán)境下解析了該靶點(diǎn)的冷凍電鏡結(jié)構(gòu),在結(jié)構(gòu)中意外發(fā)現(xiàn)該靶點(diǎn)除了傳統(tǒng)的五聚體外,還能形成四聚體結(jié)構(gòu)。更為意外的是,其中的四聚體還能以“對(duì)稱四聚體”和“不對(duì)稱四聚體”兩種不同的狀態(tài)形式存在。
為了進(jìn)一步了解五聚體組裝途徑模型,團(tuán)隊(duì)通過計(jì)算機(jī)模擬系統(tǒng)闡述了該受體在生理環(huán)境下,從單體聚集成多聚體過程的分子機(jī)理。計(jì)算機(jī)模擬和生化實(shí)驗(yàn)表明,單一的5-HT3R四聚體形成的孔洞空間狹窄,無法容納相關(guān)的離子通過該通道來行使其信號(hào)傳導(dǎo)生理功能。計(jì)算機(jī)模擬還發(fā)現(xiàn),將單體結(jié)合四聚體形成五聚體比二聚體結(jié)合三聚體形成五聚體在能量上更有優(yōu)勢(shì)。
“該發(fā)現(xiàn)為理解5-HT3R的生理功能與設(shè)計(jì)基于5-HT3R拮抗劑藥物提供了新的思路和理論指導(dǎo)。”論文通訊作者Horst Vogel表示,“了解五羥色胺離子通道功能機(jī)制將會(huì)為抑郁癥和精神分裂癥等精神類疾病的治療帶來新的希望?!?/p>
Horst Vogel、Mikhail Kudryashev、袁曙光為本論文的共同通訊作者,德國(guó)馬普所博士生Bianca Introini、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)2023屆博士生崔文強(qiáng)、德國(guó)亥姆霍茲分子醫(yī)學(xué)中心博士生Xiaofeng Chu為共同一作。

圖1.文章上線截圖

圖2. 5-HT3A受體四聚體和五聚體形式的結(jié)構(gòu)比較

圖3.五聚體組裝途徑模型
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