近日，深圳理工大學(xué)藥學(xué)院副教授、中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院醫(yī)藥所研究員殷勤團隊首次報道了一種鈀催化的二氟卡賓轉(zhuǎn)移引發(fā)的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)，并開發(fā)出基于鈀催化的二氟卡賓轉(zhuǎn)移新策略。該方法能高效構(gòu)筑結(jié)構(gòu)新穎的手性螺環(huán)吲哚酮化合物庫，且該類化合物展示出一定的抗癌活性（此部分未發(fā)表）。
該研究展示了二氟卡賓在合成中的優(yōu)勢和潛力，并為不對稱羰基環(huán)化反應(yīng)提供了一條機制獨特的途徑。相關(guān)成果在線發(fā)表于Nature子刊Nature Communications上。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-52392-5
圖1研究內(nèi)容示意圖
手性螺環(huán)吲哚酮化合物是一類非常重要的有機雜環(huán)化合物，在許多天然產(chǎn)物分子中都能發(fā)現(xiàn)它們的身影（圖2）。
圖2 含有手性螺環(huán)吲哚酮結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物分子
不僅如此，手性螺環(huán)吲哚酮類化合物由于其獨特的分子結(jié)構(gòu)，被廣泛的應(yīng)用于有機合成以及藥物化學(xué)領(lǐng)域。含有手性螺環(huán)吲哚酮結(jié)構(gòu)的藥物分子已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于消炎、抗病毒、抗微生物以及抗癌等研究中（圖3）。因此，發(fā)展手性螺環(huán)酮的高效合成方法具有重要意義。
圖3 含有手性螺環(huán)吲哚酮結(jié)構(gòu)的藥物分子
二氟卡賓可由廉價易得的二氟卡賓前體在溫和的反應(yīng)條件下生成，是一種用途廣泛、反應(yīng)活性很高的有機合成中間體。通常，它主要用于制備偕二氟甲基分子（圖4）。
圖4 二氟卡賓前體及其常規(guī)轉(zhuǎn)化
最近，以簡單二氟卡賓前體為原料，在過渡金屬催化作用下形成金屬二氟卡賓（M=CF2）物種并隨后將其可控地轉(zhuǎn)化為有價值的化學(xué)產(chǎn)品取得了初步進展。例如，上海有機所張新剛課題組報道了首例鈀二氟卡賓參與的催化偶聯(lián)反應(yīng)，并對該鈀二氟卡賓（Pd(0)=CF2）物種進行了分離和表征。通過對反應(yīng)條件的精細調(diào)控，可以實現(xiàn)四種含氟化合物的可控性合成，包括二氟甲基、四氟乙基芳香化合物、芳基二氟甲基以及芳基四氟乙基酮類化合物。有趣的是，在存在水的情況下，二氟卡賓可以作為CO替代品參與插羰反應(yīng)（圖5）。
圖5 張新剛課題組工作
在此基礎(chǔ)上，福州大學(xué)宋秋玲課題組報道了鈀催化芳基鹵化物和炔烴的選擇性羰基化偶聯(lián)反應(yīng)，其中二氟卡賓作為CO供體參與制備了一系列炔酮以及γ-丁烯內(nèi)酯化合物（圖6）。
圖6 宋秋玲課題組工作
盡管取得了這些進展，金屬催化的二氟卡賓轉(zhuǎn)移反應(yīng)在控制反應(yīng)性和立體選擇性方面仍然是一項非常具有挑戰(zhàn)性的任務(wù): (1) 二氟卡賓本身是一種非常活潑的親電物種，因此在和金屬結(jié)合前，可能被體系中的某種親核試劑捕獲，產(chǎn)生不需要的副產(chǎn)物; (2) 金屬二氟卡賓（M=CF2）物種也很活潑，很容易發(fā)生各種副反應(yīng); (3) 從BrCF2CO2K/Na等廉價前體中釋放二氟卡賓通常需要加熱，這使得對二氟卡賓轉(zhuǎn)移過程的對映選擇性控制變得非常困難。據(jù)文獻檢索，二氟卡賓引發(fā)的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)仍然未知。
受Pd(II)=CF2中間體能夠與水原位形成羰基的背景啟發(fā)，殷勤團隊首次報道了一種鈀催化的二氟卡賓轉(zhuǎn)移引發(fā)的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)，制備了一系列結(jié)構(gòu)有趣的手性螺環(huán)吲哚酮化合物，產(chǎn)物ee值普遍超過90%。在該反應(yīng)中二氟卡賓前體可作為一種實用、操作方便、安全和高效的CO替代物，更重要的是，通過實驗他們還發(fā)現(xiàn)BrCF2CO2K在這一反應(yīng)中活性優(yōu)于氣態(tài)CO和幾種常見的CO替代物。作者推測反應(yīng)機理包括二氟卡賓的原位逐步釋放、ArPd(II)=CF2物種的快速遷移插入，以及隨后的脫氟水解作用引入羰基。與傳統(tǒng)CO參與的羰基化反應(yīng)相比，該反應(yīng)在機理上有明顯的差異和潛在的優(yōu)勢。其他亮點還包括：
(1) 該方法為快速獲得手性螺環(huán)吲哚酮結(jié)構(gòu)提供了高效實用的手段，產(chǎn)物具有優(yōu)異的收率和ee值。可以耐受多種芳基取代基（> 25 個示例，高達 99% ee）。 新型手性螺環(huán)吲哚酮結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生可以擴大化學(xué)空間，助力新藥研發(fā)（圖7）。
(2) 初步的機理研究排除了反應(yīng)過程中游離CO的形成，BrCF2CO2K優(yōu)于氣態(tài)CO和幾種常見的CO替代物。該研究清楚地展示了二氟卡賓在合成中的優(yōu)勢和潛力，并為不對稱羰基環(huán)化反應(yīng)提供了一條機制獨特的途徑。
(3) 反應(yīng)可以實現(xiàn)克級進行，產(chǎn)物可以很容易地轉(zhuǎn)化為其他可在有機合成或藥物化學(xué)中應(yīng)用的衍生物。
圖7 底物范圍
圖8 反應(yīng)機理
團隊創(chuàng)造性地將二氟卡賓轉(zhuǎn)移策略與不對稱羰基化反應(yīng)結(jié)合起來，應(yīng)用于手性螺環(huán)吲哚酮的不對稱合成，能高效構(gòu)筑結(jié)構(gòu)新穎的手性吲哚酮化合物庫，進一步擴展了手性螺環(huán)吲哚酮化學(xué)空間，為藥物研發(fā)提供了潛在的新物質(zhì)基礎(chǔ)。研究同時為研究其他不對稱插羰反應(yīng)提供了一條機制獨特的途徑。
深圳理工大學(xué)科研助理教授聶志文，以及聯(lián)培學(xué)生吳克勤、研究助理占曉航為論文共同第一作者，殷勤教授為唯一通訊作者，深圳理工大學(xué)為第一通訊單位。其他參與作者也對本文做出了相應(yīng)貢獻。
招聘信息：
殷勤團隊因工作需要招聘博士后1-2名，要求：研究領(lǐng)域為有機化學(xué)或藥物化學(xué)，優(yōu)先考慮在不對稱催化、金屬有機化學(xué)、藥物化學(xué)等領(lǐng)域有較強的研究能力和成果者。
長期招聘聯(lián)培和實習(xí)生（不限名額），要求：化學(xué)方向在讀研究生，對有機合成、藥物化學(xué)等方向有強烈興趣，工作認真、勤奮踏實、自律性強，愿意進一步深造。
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