類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是最常見的一種慢性炎癥性關(guān)節(jié)炎,該疾病以關(guān)節(jié)滑膜炎以及骨和軟骨破壞為主要病理特征。目前,隨著科技的進步,RA的治療已經(jīng)取得了長足的進展。然而,仍有部分患者對常規(guī)療法不響應(yīng),或部分響應(yīng),且長期的治療中,容易產(chǎn)生藥物的副作用和耐藥性。因此,開發(fā)新型治療藥物仍十分必要。控制炎癥,減少炎癥引起的組織損傷,加強骨修復(fù),具有重要的臨床意義。血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)的過表達被認為是導(dǎo)致RA疾病發(fā)展的原因之一。ANGPTL4最初被認為是脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)因子,在體內(nèi)會水解為N端(nANGPTL4)和C端(cANGPTL4)片段。cANGPTL4參與多個與脂質(zhì)無關(guān)的過程,包括血管生成和炎癥。
2024年10月3日,深圳理工大學(xué)張鵬教授團隊聯(lián)合中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)院成文翔副研究員課題組、南方科技大學(xué)李亮博士課題組在CellPress出版社旗下Molecular Therapy雜志(IF=12.1)上在線發(fā)表了題為“Bone-protective effects of neutralizing angiopoietin-like protein 4 monoclonal antibody in rheumatoid arthritis”的文章。

該研究首先在RA患者的血清以及滑膜組織中觀察到ANGPTL4水平明顯升高。在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)和佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(AIA)動物模型中,通過cANGPTL4的中和抗體(anti-cANGPTL4 Ab)的治療可顯著緩解疾病嚴重程度,抑制炎癥過程和骨破壞。AIA模型滑膜組織的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組分析表明,anti-cANGPTL4 Ab治療可抑制成纖維細胞樣滑膜細胞(FLS)的遷移和炎癥誘導(dǎo)的破骨細胞生成。進一步的機制研究發(fā)現(xiàn),anti-cANGPTL4 Ab可通過Sirtuin 1/NF-κB信號通路抑制TNF-α誘導(dǎo)的RA-FLS炎癥級聯(lián)反應(yīng)。此外,研究還發(fā)現(xiàn)anti-cANGPTL4 Ab可阻斷FLS侵襲和遷移誘導(dǎo)的破骨細胞活化。綜上所述,該研究發(fā)現(xiàn)ANGPTL4是RA診療中一種潛在的生物標記物,以cANGPTL4為靶點為RA的治療提供了一種新的策略。

研究示意圖
中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院研究助理柯麗青,深圳第二人民醫(yī)院何琦非博士為本文的共同第一作者。深圳理工大學(xué)張鵬教授、中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院成文翔副研究員、南方科技大學(xué)李亮教授為該論文的共同通訊作者。感謝北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科郭建萍教授、深圳理工大學(xué)徐家科教授、中國中醫(yī)科學(xué)院北京廣安門醫(yī)院鞏勛教授在研究和論文修改中給出的建設(shè)性意見。本研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委重點項目、科技部重點研發(fā)項目、廣東省重點項目、深圳市醫(yī)科院一般研究等項目的支持。